淋巴／瘤白血病，进入慢病管理时代医药行业肿瘤创新药系列报告 82页

2020-02-27 375浏览

1.淋巴瘤/白血病：进入慢病管理时代肿瘤创新药系列报告之二证券分析师：闫天一 A02300517060001 联系人：郑雪轩 A0230118100004 2018.11.6
2.主要观点  中国每年新发淋巴瘤约8.8万人，白血病7.5万人；美国新发淋巴瘤约8.2万，白血病6万人。在美国，淋巴瘤和部分白血病已经进入了“慢病”治疗时代， 5年生存率超过70%，但中国患者的生存期尚不足40%，尚存在较大的临床需求未被满足，患者用药可及性亟待提升。通过分析我们认为市场空间最大的适应症是B细胞淋巴瘤/白血病，与之相关的创新药是CD20单抗与BTK抑制剂： • CD20单抗：针对国内最大的淋巴瘤亚型弥漫大B细胞淋巴瘤，国内仅有的CD20单抗利妥昔单抗2017年已经进入医保，且专利已经到期，生物类似物即将上市，对应未来淋巴瘤最大市场空间； • BTK抑制剂：针对海外最大的白血病亚型慢性淋巴性白血病，本靶点首款药物伊鲁替尼上市4年收入已达44亿美元，仍有巨大放量空间，对应最大的白血病市场空间  对于国内制药企业，我们认为需要重点关注以下企业： • 百济神州(6160.HK)：拥有数据上为BTK抑制剂中Best-in-class的赞布替尼 • 复星医药(600196.SH)：子公司复宏汉霖的HLX01有望快速抢占CD20单抗市场 • 其他值得关注：石药集团 (1093.HK) ，恒瑞医药 (600276.SH) ，中国生物制药 (1177.HK)，信达生物(1801.HK)，豪森制药(港股申请上市)  风险提示：竞争加剧风险，医保控费风险，临床研发风险 www.swsresearch.com 2
3.主要内容 1. 淋巴瘤/白血病的发病机理与患者流 2. 淋巴瘤/白血病疗法演进及市场分析 3. 值得关注的标的 3
4.1.1 攻克肿瘤是医药行业本轮创新周期的核心驱动力  我们于2018.01.10发布的创新药深度报告《创新药研发周期理论、创新药研发回报率研究》提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症，而创新药研判需要综合研发、临床及市场数据，为此我们特推出肿瘤创新药系列专题—— 以中美临床指南为基础，参考大量文献，分癌种研究梳理，旨在探索靶向治疗方向，供各位投资者参考。第一篇为乳腺癌专题，本文为第二篇图1：美国1930-2015年各病因死亡占比，攻克心脑血管为上一周期，战胜肿瘤是这一周期 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 心脏病资料来源：CDC，申万宏源研究恶性肿瘤脑血管疾病意外事故呼吸系统疾病 www.swsresearch.com 4
5.1.2 肿瘤治疗方法的发展：手术→放疗→化疗  曾经因为高企的致死率，人们可谓谈癌色变。但是随着肿瘤的治疗方法的逐渐发展，癌症的生存期也在逐渐的延长 1809年，手术 1905年，放疗 1953年，化疗 • 美国人进行了卵巢癌外科切除手术，开启了肿瘤外科的发展 • 外科手术的最大缺点在于部分器官肿瘤无法切除，且对于转移性肿瘤无可奈何 • 放射性疗法被应用于肿瘤治疗，通过用射线照射的方式杀死肿瘤，解决了部分器官无法进行手术的问题 • 但放疗仍然只能针对局部肿瘤进行控制，无法应对可转移的肿瘤 • 二战中的毒气——氮芥被用于淋巴瘤治疗，开启了化疗时代，转移性肿瘤从此有了解决办法 • 化疗毒性过强，且如前文所言，化疗无法区分肿瘤和正常细胞，往往是杀敌一千，自损八百 www.swsresearch.com 5
6.1.2 肿瘤治疗方法的发展：靶向→免疫→未来 2001年，靶向 • 首款靶向肿瘤药——伊马替尼上市，可以精确杀伤肿瘤细胞的同时不影响身体正常细胞的活性 • 靶向治疗仍有缺点，包括用药一段时间后会产生耐药性、靶向药不够精确导致新毒性等 2011年，免疫 • 抗CTLA-4抗体上市，成为首款免疫治疗的药物，与靶向药不同，免疫治疗是通过激活人体自身的免疫系统来杀伤肿瘤，解决了耐药性，并进一步降低了毒性 • 缺点在于部分患者使用后无效，仍需进一步研究未来，基因编辑 • 人类对肿瘤的治疗的探索仍在继续，现在针对不同的基因型使用不同的靶向药和免疫疗法已经成为趋势，而未来很有可能通过直接进行基因编辑来治疗肿瘤，这就有希望从根源上彻底治好癌症 www.swsresearch.com 6
7.1.3 肿瘤的分类  不同肿瘤可以使用的治疗方法是不同的，比如乳腺癌很多都可以通过手术进行切除，而白血病则完全不可能进行手术（因为是血液中的癌症），所以对癌症进行分类也是很有必要的  大体上，癌症可以分为血液瘤和实体瘤两种，各自还有进一步的细分。我们上一篇报告已经详细介绍了乳腺癌的基本情况和治疗方法，本篇报告将介绍血液瘤的两个分支——淋巴瘤和白血病表1：血液瘤和部分实体瘤对比，可见：1，血液瘤难以手术；2，血液瘤发病人数较少大类小类常用疗法我国每年发病人数（万人）我国患者5年生存率（%）淋巴瘤血液瘤白血病放疗、化疗、骨髓移植、靶向药放疗、化疗、骨髓移植、靶向药 8.82 7.53 38.3 24.8 肺癌手术、放疗、化疗、靶向药、免疫疗法 73.33 18.7 胃癌手术、放疗、化疗、靶向药 67.91 30.2 食管癌手术、放疗、化疗 47.79 22.9 肝癌手术、栓塞、放疗、化疗、靶向药、免疫疗法（实部体分瘤）结直肠癌手术、放疗、化疗、靶向药乳腺癌手术、化疗、激素疗法、靶向药 46.61 37.63 27.24 11.7 50.5 83.2 脑部肿瘤放疗、化疗 10.16 32.0 宫颈癌手术、放疗、化疗、疫苗预防 9.89 67.6 胰腺癌放疗、化疗 9.01 14.4 资料来源：Lancet，CA CANCER J CLIN，申万宏源研究 www.swsresearch.com 7
8.1.4 淋巴瘤/白血病基本情况简介  本节主要介绍淋巴瘤和白血病的病因、发病部位、具体亚型的患者流、中美淋巴瘤白血病发病率的异同，以及淋巴瘤白血病治疗方法的发展  下图中展示了各类淋巴瘤和白血病具体是由什么细胞癌变导致的，其中红色为淋巴瘤，主要包括霍奇金淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等；蓝色为白血病，包括急性淋巴性白血病（ALL）、慢性淋巴性白血病（CLL）、急性髓细胞白血病（AML），以及慢性髓细胞白血病（CML）图2：淋巴瘤/白血病致病细胞图示 B细胞 B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、CLL、 ALL 浆细胞多发性骨髓瘤 www.swsresearch.com 淋巴祖细胞 T细胞 T细胞淋巴瘤，ALL 活化T细胞 T细胞淋巴瘤骨髓干细胞 NK细胞 NK细胞淋巴瘤活化NK细胞 NK细胞淋巴瘤髓系祖细胞粒/单核祖细胞图例：红色为淋巴瘤蓝色为白血病资料来源： Janeway’s Immunubiology ，申万宏源研究单核细胞 CML 中性/嗜酸性/ 嗜碱性粒细胞 CML，AML 8
9.1.4.1 淋巴瘤简介  淋巴瘤是淋巴细胞（B细胞、T细胞）等在淋巴结中癌变导致的一种恶性肿瘤，常见的发病区包括脖颈、腋下、腹部、骨盆等。根据发病时细胞形态的不同，又分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两种，其中霍奇金淋巴瘤美国的五年生存期达到85%，而非霍奇金淋巴瘤则约为71%  美国的淋巴瘤致死率从1997年左右开始明显下滑（下图画圈处），这与著名的CD20抗体——利妥昔单抗上市有直接的关系。利妥昔单抗之后，淋巴瘤新疗法层出不穷，使患者的生存情况得到了极大的改善。图3：美国非霍奇金淋巴瘤发病率、致死率、5年生存期变化图图4：常见淋巴瘤发病位置 25 80% 70% 20 60% 15 50% 40% 10 30% 5 20% 10% 0 0% 新发/10万人致死/10万人五年生存期资料来源：NIH，申万宏源研究 www.swsresearch.com 资料来源：Cancer Research UK，申万宏源研究 9
10.1.4.2 白血病简介  白血病与淋巴瘤既有相同点，又有不同点。相同点在于，二者同样是白细胞（导致淋巴瘤的淋巴细胞也是一种白细胞）癌变导致的；不同点则在于白血病并不固定在一个地方形成一个实体瘤，而是弥漫在整个血液循环中。根据发病细胞的不同，白血病可以分为淋巴性白血病和髓细胞白血病，而这两种白血病各自根据发病急缓又可以进一步分为急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓细胞白血病(AML)，以及慢性髓细胞白血病(CML)  美国的数据显示，40年来白血病的新发病人数一直处于稳定，而致死率则逐年下降，5年生存期则不断上升，尤其是2001年出现了迅速的上升（下图划圈处），这与人类历史上第一个小分子靶向药——伊马替尼（就是电影《我不是药神》中那款药物的原型）的上市是密切相关的  但是由于目前针对急性髓细胞白血病（AML）尚无非常有效的疗法，白血病整体的5年生存期还是要低于淋巴瘤图5：美国白血病发病率、致死率、5年生存期变化图 16 70% 14 60% 12 50% 10 40% 8 30% 6 4 20% 2 10% 0 0% www.swsresearch.com 新发/10万人致死/10万人 5年生存率资料来源：NIH，申万宏源研究 10
11.1.5 淋巴瘤/白血病各亚型患者比例  淋巴瘤的亚型主要分为霍奇金淋巴瘤（10%）和非霍奇金淋巴瘤（90%）：霍奇金淋巴瘤中以经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）为主要亚型（占霍奇金淋巴瘤的90%）；非霍奇金淋巴瘤种类繁多，中国患者比例较高的是弥漫性大B细胞淋巴瘤（ DLBCL ），边缘区淋巴瘤（ MZL ），结外 NK/T 细胞淋巴瘤（ENKTL）等，而美国则患者较多的则为多发性骨髓瘤（MM），小细胞淋巴瘤（SLL），滤泡性淋巴瘤（FL）等表2：中美主要淋巴瘤/白血病亚型患者比例及人数对比  白血病的亚型主要分为淋巴细胞白血病（LL）和髓细胞白血病（ML），每种又可分为急性（A）和慢性（C），所以最常见的四种白血病为 ALL、AML、CML和CLL，中国与美国的常见亚型也不同，中国最常见为 ALL ，美国则为CLL DLBCL CHL MZL ENKTL FL PCTL SLL MCL MM WM/LPL MF/SS 其他 AML ALL CML CLL 中国美国淋巴瘤 39% 23% 9% 9% 9% 3% 7% 1% 6% 10% 5% 2% 5% 16% 3% 2% 2% 17% 1% 2% 0% 2% 13% 12% 白血病 25% 32% 48% 8% 19% 7% 8% 53% 比例对比 16% 0% 6% 5% -4% 3% -12% 2% -14% -1% -1% 1% -6% 39% 11% -44% 中国每年新患者数美国每年新患者数 35069 7590 8091 5904 5404 4168 4158 3011 2167 559 206 11709 19203 7709 2572 1189 8478 1597 13451 1339 13786 1628 1404 10277 19113 35921 14198 6068 19040 5068 4519 31673 现有疗法预期PFS（月） 12 60 20 10 20 8 28 15 40 48 12 6 30 60 28 资料来源：现代预防医学，诊断学理论与实践，Blood，NIH，申万宏源研究 www.swsresearch.com 11
12.1.6 淋巴瘤/白血病市场规模：慢病的逻辑  尽管淋巴瘤/白血病无论中美，每年新增患者数都不多：中国淋巴瘤年增患者 8.8万人，白血病年增7.5万人；美国淋巴瘤年增8.2万人，白血病年增6万人。而且精确到每个具体的适应症，很多年新增患者人数甚至不足一万人  但是淋巴瘤/白血病领域却出了来那度胺、利妥昔单抗、伊马替尼、伊鲁替尼这些超过或曾经达到过40亿美元/年的超级重磅药物，这里面的原因就是慢病的逻辑——患者需要长期使用相关药物，患者存量巨大  以 BTK 抑制剂伊鲁替尼的一个非常小的适应症为例：华氏巨球蛋白血症（WM）美国每年新增病人约1600人，而且WM患者存在部分自然无进展患者，这部分患者无需治疗，而伊鲁替尼也不是一线用药（一线还是化疗），因此每年新增需要使用伊鲁替尼治疗的患者大约只有1000人。但是伊鲁替尼需要一直用药直到进展，目前临床研究伊鲁替尼治疗WM的中位PFS尚未达到，目前是39个月仍有60%的患者尚未进展，我们假设中位PFS是48个月，伊鲁替尼每月费用约12400美元，那么每名用药的WM患者就能为伊鲁替尼带来约60万美元的收入，这样每年新增的病人理论上就能够带来6亿美元的总收入  以上仅仅是伊鲁替尼最小的适应症的情况，据此我们得到慢病的逻辑：慢病→ 长期治疗→巨大患者存量→超级重磅 www.swsresearch.com 12
13.1.7 国内淋巴瘤/白血病的额外逻辑：需求未被满足  由于我国上市的相关药物较少，加上医保覆盖不全导致价格较高，我国淋巴瘤 /白血病患者很多时候仍处于放化疗后无药可用的状态，从我国淋巴瘤/白血病患者的中位生存期可以看出，我国相关市场空间仍然巨大图6：2010-14年中美癌症5年生存率（%）图7：中美血液癌症5年生存率差异胰腺癌 14.4 肝癌 11.7 食管癌 22.9 肺癌 18.7 胃癌 30.2 脑部肿瘤 32 卵巢癌 41.8 髓系血癌（AML、CML等） 24.8 宫颈癌 67.6 直肠癌 49.5 结肠癌 51.4 淋巴系血癌（ALL、CLL、淋巴瘤等） 38.3 脑部肿瘤（儿童） 41.1 ALL（儿童） 57.7 乳腺癌 83.2 恶黑 35.6 淋巴瘤（儿童） 61.1 前列腺癌 69.2 美国 11.5 17.4 20 21.2 33.1 36.5 43.4 46.7 62.6 64.1 64.9 68.1 78.2 89.5 90.2 90.8 94.3 97.4 中国 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 46%47% 41% 25% 19%20% 66%68% 61% 34%35%38% 美国中国美国中国髓系淋巴系 2000-04 2005-09 2010-14 资料来源：Lancet，申万宏源研究资料来源：Lancet，申万宏源研究 www.swsresearch.com 13
14.1.7 国内淋巴瘤/白血病的额外逻辑：需求未被满足  下表总结了中美用于淋巴瘤/白血病治疗的药物，可以看出：1，国内上市的药物种类非常有限；2，在这些国内上市的几种淋巴瘤靶向药中，伊鲁替尼、 O药、K药等优秀药物尚未进入医保，导致价格高企，渗透率非常有限。这两点也是我国淋巴瘤/白血病患者生存率远低于美国患者的最主要原因表3：中美淋巴瘤/白血病上市药物对照，红色为国内未上市药物适应症患者数中国美国靶点/疗法中国已上市美国已上市 CHL 7590 7709 PD-1 Opdivo，Keytruda（均未获批CHL适应症）Opdivo，Keytruda，Libtayo（L药尚未获得CHL适应症） CD20 利妥昔单抗利妥昔单抗，替伊莫单抗，奥法木单抗，阿托珠单抗等 BTK 伊鲁替尼伊鲁替尼，Acalabrutinib B细胞非霍 PI3K 奇金淋巴免疫调节剂瘤（包括多发性骨 103232 106171 蛋白酶体抑制剂髓瘤）及 ALL、CLL CAR-T疗法无沙利度胺，来那度胺硼替佐米，伊沙佐米无 Idelalisib，Copanlisib，Duvelisib 沙利度胺，来那度胺，泊马度胺硼替佐米，伊沙佐米，卡非佐米 KYMRIAH，YESCARTA 双抗无 Blinatumomab BCL-2 无 Venetoclax T/NK细胞淋巴瘤 19202 5249 HDAC CD30 西达苯胺无贝利司他，罗米地辛本妥昔髓系白血病（CML ，AML） 33312 23560 ABL FLT3 IDH1/2 伊马替尼，达沙替尼，尼洛替尼舒尼替尼，索拉非尼（但这疗效均不理想）无伊马替尼，达沙替尼，尼洛替尼，博舒替尼，泊那替尼舒尼替尼，索拉非尼，米哚妥林 Ivosidenib，Enasidenib 资料来源：NMPA，申万宏源研究 www.swsresearch.com 14
15.1.8 本章小结  淋巴瘤/白血病亚型众多，纷繁复杂，而发展至今很多亚型已经成为慢病，疗法中杰出的代表包括CD20抗体利妥昔单抗、BTK抑制剂伊鲁替尼、Bcr-Abl 抑制剂伊马替尼等  除了慢病的逻辑，国内还有额外的药物可及性不足的逻辑。根据目前我国用药缺口，以下企业的药品值得关注： • 百济神州：BTK抑制剂赞布替尼，PD-1单抗Tislelizumab，来那度胺（引进自新基），阿扎胞苷（独有化疗药，治疗一种罕见CML，引进自新基） • 复星医药：利妥昔单抗类似物HLX-01 • 石药集团：利妥昔单抗类似物SCT400（引进自神州细胞工程），PI3K抑制剂 Duvelisib（引进自Verastem），伊马替尼仿制药 • 信达生物：PD-1单抗信迪利单抗（IBI-308），利妥昔单抗类似物IBI-301 • 恒瑞医药：PD-1单抗卡瑞丽珠单抗（Camrelizumab） • 豪森制药：Bcr-Abl抑制剂氟马替尼，伊马替尼仿制药，尼洛替尼仿制药 • 中国生物制药：伊马替尼仿制药，达沙替尼仿制药，来那度胺仿制药 www.swsresearch.com 15
16.主要内容 1. 淋巴瘤/白血病的发病机理与患者流 2. 淋巴瘤/白血病疗法演进及市场分析 3. 值得关注的标的 16
17.2.1.1 淋巴瘤疗法演进：从放化疗到靶向治疗 • 放疗首次用于淋巴瘤治疗 1945年 1949年 • 首个用于淋巴瘤治疗的化疗药物——氮芥获批 • 经典的淋巴瘤化疗组合方案—— CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)方案获批，非霍奇金淋巴瘤5年生存期提高到50% 1976年 1997年 • 首款CD20抗体利妥昔单抗获批上市，淋巴瘤治疗进入靶向治疗时代 • 利妥昔单抗+CHOP的联合疗法获批，非霍奇金淋巴瘤5年生存期从50%提高到70% 2002年 2003年 • 首个用于多发性骨髓瘤治疗的靶向药—— 硼替佐米获批 • 一代神药来那度胺上市，多发性骨髓瘤治疗迎来口服时代 2006年 2013年 • 首款BTK抑制剂伊鲁替尼上市，非霍奇金淋巴瘤患者生存期有望继续提升 www.swsresearch.com 17
18.2.1.2 白血病疗法演进：伊马替尼和伊鲁替尼是关键 • 首个化疗药物——氮芥被用于白血病治疗 1947年 1958年 • 首个联合化疗方案——6-巯基嘌呤+甲氨喋呤获批 • 骨髓移植被应用于白血病治疗，这也是时至今日最有效的白血病疗法 1975年 2001年 • 人类历史上第一款小分子靶向药物伊马替尼上市，极大的增加了CML患者的生存情况 • 首个BTK抑制剂伊鲁替尼上市，CLL患者生存情况也从此大为改善 2013年 2014年 • 首款用于费城阴性白血病的疗法（此前只有费城阳性患者有靶向药）——CD3/CD19 双抗Blinatumomab获批上市 • CAR-T疗法上市，为无药可用的末线白血病患者提供了延续生命的优秀疗法 2017年 www.swsresearch.com 18
19.2.1.3 不同亚型需要不同的针对性疗法  淋巴瘤/白血病难以进行手术，在靶向药出现之前，各种淋巴瘤白血病亚型均以放化疗为主，甚至时至今日放化疗也是绝大多数早期淋巴瘤/白血病亚型的一线疗法。不过随着靶向药和免疫疗法的发展，放化疗逐渐退出晚期淋巴瘤/ 白血病的治疗  晚期的各亚型淋巴瘤/白血病的疗法不尽相同：比如鼻型节外淋巴瘤仍以放化疗为主，而霍奇金淋巴瘤却已经从放化疗、靶向药，发展到现在的免疫疗法，无法统一论述，因此以下各节将分别介绍各淋巴瘤/白血病亚型的用药演变和市场情况 • 2.2 霍奇金淋巴瘤，主要介绍PD-1单抗 • 2.3 B细胞非霍奇金淋巴瘤及B细胞源白血病，介绍CD20单抗、BTK抑制剂、PI3K 抑制剂、度胺/佐米类药物，以及CAR-T疗法等 • 2.4 T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤，介绍HDAC抑制剂和CD30单抗等 • 2.5 髓细胞白血病，介绍Bcr-Abl抑制剂、FLT3抑制剂、IDH1/2抑制剂等 www.swsresearch.com 19
20.2.2 淋巴瘤/白血病亚型介绍：霍奇金淋巴瘤  从本节起，将分别介绍4类淋巴瘤白血病。霍奇金淋巴瘤是一种具有鲜明特点的淋巴瘤，最大的特点是可以检测到RS细胞（Reed-Sternberg细胞，一般认为是一种病变的B细胞），在淋巴瘤中占比较低，中美均为10%左右  一般的霍奇金淋巴瘤预后很好，5年生存期超过85%，而且仅需要放疗、化疗即可治愈，只有复发/难治型霍奇金淋巴瘤需要进一步的治疗：首先是抗 CD30的本妥昔ADC（Brentuximab Vedotin，该药并未在国内上市），之后是PD-1单抗。后文将着重介绍PD-1单抗的具体情况图8：RS细胞与普通淋巴细胞的区别较明显图9：本妥昔ADC疗效显著，但仍需后续治疗资料来源：NIH，申万宏源研究 www.swsresearch.com 资料来源：JCO，申万宏源研究 20
21.2.2.1 PD-1单抗：免疫疗法的最杰出代表  PD-1/L1单抗近几年成为了医药圈追捧的焦点，因为其广谱的性质以及跟许多药物联合用药的潜力，使得市场对于PD-1单抗的未来十分的看好 • 目前已经上市的PD-1单抗有BMS的Opdivo（nivolumab）和默沙东的Keytruda （pembrolizumab），即常说的O药、K药，以及刚刚上市的再生元/赛诺菲的 Libtayo （ cemiplimab-rwlc ）；已上市的 PD-L1 单抗包括罗氏的 Tecentriq （ atezolizumab ）、阿斯利康的 Imfinzi （ durvalumab ）、辉瑞 / 德国默克的 Bavencio（avelumab） • O、K两款药物已经获批用于难治/复发霍奇金淋巴瘤的二线用药，如此严苛的用药环境仍取得了约70%的ORR，可见疗效之优秀表4：已上市PD-1单抗情况图10：Keytruda的OS数据非常优秀商品名通用名厂家 16年销售额 17年销售额（亿美元）（亿美元） Opdivo Nivolumab BMS 37.7 49.5 PD-1 Keytruda Pembrolizumab 默沙东 14.0 38.1 Libtayo Cemipimab-rwlc 再生元/赛诺菲 / / Tecentriq Atezolizumab 罗氏 1.6 5.0 PD-L1 Imfinzi Durvalumab 阿斯利康 / / Bavencio Avelumab 辉瑞/德国默克 / / 资料来源：各公司年报，申万宏源研究 www.swsresearch.com 资料来源：JCO，申万宏源研究 21
22.2.2.2 PD-1单抗机理图  PD-1（程序性死亡受体1，programmed cell death protein 1）是T细胞表面的一种信号分子，用于调控T细胞的活性。当肿瘤细胞表面的PD-L1与 PD-1结合时，会激活PD-1下游的信号通路，从而抑制T细胞的活性  PD-1单抗结合在PD-1上，一方面不会激活PD-1下游的信号通路，另一方面又阻隔了PD-L1对T细胞的激活作用，从而维持了T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。图11：PD-1作用机理图 • O药、K药是PD-1的代表，目前适应症除了霍奇金淋巴瘤以外尚无其他血液瘤和白血病，以各种实体瘤为主； • 除了PD-1单抗，还有PD-L1单抗，相对应的PD-L1就是作用于肿瘤细胞的 PD-L1 分子上，起到与 PD-1单抗类似的功能。但是目前已上市的PD-L1单抗还没有任何血液瘤适应症。资料来源：Annual Review of Immunology，申万宏源研究 www.swsresearch.com 22
23.2.2.3 PD-1单抗治疗霍奇金淋巴瘤的优越性  霍奇金淋巴瘤的RS细胞表面有着非常高表达的PD-L1，而这也是RS细胞逃避免疫系统的主要方式，因此PD-1单抗是非常理想的治疗药物  但是我们注意到并没有任何一个PD-L1单抗获批霍奇金淋巴瘤适应症，究其原因可能是RS细胞除了通过高表达PD-L1来逃避免疫，也会高表达PD-L2，这也是一个特异性结合PD-1从而逃避免疫的方法。PD-1抗体可以通过结合 PD-1同时阻断PD-L1、PD-L2，但是PD-L1单抗却无法有效阻断RS细胞通过 PD-L2来逃避免疫  但是PD-1单抗并不能广泛的应用于所有淋巴瘤，因为只有少数几种淋巴瘤高表达PD-L1/L2，其他淋巴瘤很可能利用了其他途径逃避免疫淋巴瘤亚型经典霍奇金淋巴瘤结节性霍奇金淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤原发纵膈大B细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病套细胞淋巴瘤 B淋巴母细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤结节性边缘区淋巴瘤结外边缘区淋巴瘤 www.swsresearch.com 表5：各种淋巴瘤亚型PD-L1/L2比例 PD-L1（%） 42/51（82） 9/12（75） 13/125（10） 10/19（53） 0/163（0） 0/30（0） 0/11（0） 0/5（0） 0/2（0） 0/1（0） 0/11（0） PD-L2（%）淋巴瘤亚型 20/49（41）脾边缘区淋巴瘤 0/11（0）淋巴浆细胞淋巴瘤 5/83（6）外周T细胞淋巴瘤 11/14（78）间变性大细胞淋巴瘤 0/163（0）血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 1/26（4） T淋巴母细胞淋巴瘤 1/9（9）结外NK/T细胞淋巴瘤 0/4（0） Rosal-Dorfman病 0/2（0）朗格汉斯细胞组织细胞增生症 0/1（0）组织细胞肉瘤 1/9（9）滤泡树突细胞肉瘤 PD-L1（%） 0/5（0） 0/4（0） 29/112（26） 12/15（80） 16/20（80） 0/9（0） 35/90（39） 0/3（0） 0/2（0） 1/2（50） 4/5（80） PD-L2（%） 0/5（0） 0/4（0） 2/113（2） 1/15（7） 1/20（5） 0/7（0） 0/95（0） 0/2（0） 0/3（0） 0/2（0） 2/5（40）资料来源： Human Pathology，申万宏源研究 23
24.2.2.4 国内领先的6款PD-1单抗数据对比  国际上已经有BMS的Opdivo及默沙东的Keytruda两款药物可用于霍奇金淋巴瘤的治疗，而国内已经申请上市的 4 款 PD-1 单抗中，百济神州的 tislelizumab、恒瑞医药的camrelizumab、以及信达生物的IBI-308都以霍奇金淋巴瘤为首个上市适应症，一时间硝烟四起  从已有数据来看，百济神州的tislelizumab的疗效数据最可观，可以说遥遥领先，信达的IBI-308则紧随其后表6：国内PD-1单抗玩家临床数据对比适应症人数 ORR 信达 cHL 96 74.0% 百济 cHL 70 85.7% 恒瑞 cHL 13 51.0% 君实 Opdivo Keytruda 恶黑 cHL 恶黑 cHL 恶黑 121 100 210 210 279 20.7% 73.0% 42.9% 68.3% 34.0% CR 24.0% 61.4% 7.7% 0.8% 12.0% 11.0% 21.7% 5.0% 资料来源：ASCO，Blood，Lancet，公司公告，申万宏源研究 www.swsresearch.com 24
25.2.2.5 PD-1单抗市场的决定性因素  除了疗效，价格、上市速度、适应症多寡、联合用药的潜力、能否进医保都是未来决定几款PD-1单抗谁能在市场上取得更好成绩的因素  目前来看，国产4款PD-1中，恒瑞在联合用药方面具备较大优势，百济则具备疗效的优势，信达和君实稍微落后上市快联合用药前景广阔疗效好重磅炸弹安全性好适应症广泛快速进医保 www.swsresearch.com 表7：4款国产PD-1临床进度肝癌非小细胞肺癌食管癌霍奇金淋巴瘤尿路上皮癌 T细胞/NK细胞瘤胃癌小细胞肺癌黑色素瘤总计百济神州恒瑞医药信达生物君实生物 3期 3期 3期 3期 3期 2期 3期 3期 2期 2期 2期 2期 2期 2期 2期 2期 2期 2期 2期 2期 3期 7 7 4 3 资料来源：Insight，申万宏源研究 25
26.2.3 淋巴瘤/白血病亚型介绍：B细胞淋巴瘤/白血病  B细胞是体内产生抗体的淋巴细胞，由于不同的抗体需要不同的B细胞产生，所以B细胞在体内不断的分化和增殖，面临着较高的癌变风险  B细胞癌变导致的非霍奇金淋巴瘤约占我国非霍奇金淋巴瘤比例的69%，而B 细胞癌变导致的白血病则占我国白血病比例的55%。这一比例在欧美更高，淋巴瘤占比84%，白血病占比60%  不同淋巴瘤/白血病亚型疗法不一，本文着重介绍：CD20抗体，BTK抑制剂， PI3K抑制剂，度胺/佐米类药物，CAR-T疗法表8：B细胞淋巴瘤/白血病现有疗法汇总（放化疗除外）细胞类别前体B细胞套细胞滤泡性B细胞大B细胞小B细胞边缘区B细胞浆样细胞浆细胞病症 ALL MCL FL DLBCL CLL/SLL MZL WM/LPL MM 靶点 CD19 CD19，CD20， CD19，CD20 CD19，CD20 CD19，CD20， CD19，CD20 CD19，CD20 BTK，PI3K ，BTK，PI3K ，BTK，PI3K BTK，PI3K ，BTK，PI3K ，BTK，PI3K BCMA 主要药物 Bcr-Abl抑制剂，CAR-T CD20单抗， BTK抑制剂，度胺/佐米 CD20单抗， PI3K抑制剂 CD20单抗， CD20单抗，BTK抑 CD20单抗， CAR-T 制剂，PI3K抑制剂 BTK抑制剂 CD20单抗，度胺/佐米， BTK抑制剂 CAR-T www.swsresearch.com 资料来源：淋巴瘤诊疗手册，NCCN，申万宏源研究 26
27.2.3.1 CD20抗体：最经典的B细胞淋巴瘤/白血病疗法  CD20是仅在前B细胞和成熟B细胞中表达的一种分化抗原。由于它在95%以上的B细胞性淋巴瘤/白血病中表达，而在其他正常组织均不表达，因此通过针对该抗原设计抗体药物可以特异性的杀灭B细胞性淋巴瘤和白血病，是几乎所有B细胞性淋巴瘤/白血病的一线首选用药 • 目前已有三代CD20单抗上市，最早也是目前为止最成功的是1997年上市的利妥昔单抗，至今仍是CD20单抗领域的执牛耳者 • 国内仅有利妥昔单抗上市，复宏汉霖的利妥昔单抗类似物已经申请上市，未来空间一是利妥昔单抗类似物，一是阿托珠单抗为代表的三代CD20单抗表9：CD20单抗汇总代际通用名利妥昔单抗厂家罗氏/Biogen 类型人鼠嵌合 17年销售额（亿美元） 76.26 适应症所有B细胞NHL，CLL 一代替伊莫单抗 Spectrum Pharmaceuticals , Inc. 鼠源抗体 0.12 FL 二代三代托西莫单抗奥法木单抗奥瑞珠单抗阿托珠单抗 GSK Genmab/诺华罗氏罗氏鼠源抗体全人源抗体人源化抗体人源化抗体，Fc段改造 0.36 8.97 2.87 已经退市 CLL MS FL，CLL 资料来源：公司公告，Insight，FDA，申万宏源研究 www.swsresearch.com 27
28.2.3.1 CD20单抗机理图  CD20单抗结合在病变B细胞上之后，会诱导抗体依赖细胞毒效应（ADCC），从而使巨噬细胞杀灭被CD20单抗结合的B细胞。除此之外，CD20还会诱导补体依赖细胞毒效应（CDC），导致被结合B细胞被补体系统消灭图12：CD20靶向药机理图资料来源：Nature Reviews，申万宏源研究 www.swsresearch.com • 利妥昔单抗是第一代CD20单抗，是人鼠嵌合体； • 替伊莫单抗和托西莫单抗同样是第一代 CD20 单抗，但是是纯鼠源，二者其独特机制是抗体携带放射性元素 90-Y 和 131-I ，可利用放射性直接杀伤B细胞； • 奥法木单抗和奥瑞珠单抗是第二代 CD20 单抗，与第一代的区别在于他们都是全人源； • 阿托珠单抗为第三代CD20单抗，除了是全人源以外，其Fc段经过了糖基化修饰，结合能力更强，是罗氏力推的新一代产品 28
29.2.3.1 利妥昔单抗：30年来依旧是最成功的CD20单抗  罗氏的利妥昔单抗（美罗华）1997年于美国上市，是最早上市的CD20单抗，它的出现标志着B细胞源的各类疾病开始进入靶向治疗阶段。由于上市后持续扩展适应症，全球总销售额也逐年攀升，2017年全球销售75亿美元  目前适应症包括B细胞导致的各种非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴性白血病（CLL），以及B细胞导致的自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎等）  美罗华于2002年在我国上市，2016年之前销量增速缓慢。2017年降价30% 进入医保目录，之后迅速放量，2017年PDB销量10.7亿元图13：2017年，利妥昔单抗全球销售额约75亿美金图14：2017年，利妥昔单抗国内PDB销售额10.7亿元 7600 7400 7200 7000 6800 6600 6400 6850 2012 7411 7500 7057 7005 7152 2013 2014 2015 全球销售额（百万美元） 2016 2017 YoY 4.0% 3.5% 3.0% 2.5% 2.0% 1.5% 1.0% 0.5% 0.0% -0.5% -1.0% 资料来源：医药魔方，申万宏源研究 www.swsresearch.com 300000 120% 250000 100% 200000 80% 150000 100000 51,586 50000 61,648 70,085 76,661 94,304 107,545 57,356 60% 40% 20% 0 2012 2013 销售额（万元） 2014 2015 销量（个） 2016 2017 销售额增速 0% 1H18 销量增速资料来源：PDB，申万宏源研究 29
30.2.3.1 利妥昔单抗：单药效果一般，联用化疗效果佳  利妥昔单抗单用时疗效只是一般，与化疗疗效相仿（当然毒性会低一些），与化疗联用之后可以大幅增强疗效  目前RCHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松）和 RCVP（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+强的松）为最主流的联合用药方案，针对不同类别的B细胞淋巴瘤/白血病均有出色疗效（5年总生存率超过 70%）图15：RCHOP与CHOP疗效对比图16：RCVP与CVP疗效对比资料来源：NEJM，申万宏源研究 www.swsresearch.com 资料来源：Blood，申万宏源研究 30
31.2.3.1 利妥昔单抗：专利已过期，生物类似物上市在即  鉴于利妥昔单抗市场份额如此巨大，因此其生物类似物也如雨后春笋般涌现，国内进度领先的是复星医药旗下的复宏汉霖，其HLX01已经申请上市，并通过了三合一审评  其他进入III期临床的还有神州细胞工程（石药集团已经购买了其商业权益）、信达生物、海正药业等，除此之外中信国健曾经申报过，但是后来撤回了，新东家三生制药也没有继续推进该项目表10：国内利妥昔单抗类似物进度名称企业名称 HLX01 复宏汉霖 IBI301 信达生物 SCT400 神州细胞工程利妥昔类似物海正药业 WBP263 华兰基因利妥昔类似物上海医药利妥昔类似物正大天晴利妥昔类似物丽珠集团利妥昔类似物南京优科利妥昔类似物山东新时代 BAT4306F 百奥泰获批临床一期二期三期/BE 上市申请获批上市资料来源：Insight，申万宏源研究 www.swsresearch.com 31
32.2.3.1 替伊莫单抗：一次失败的商业化尝试  Spectrum Pharmaceuticals的替伊莫单抗（泽娃灵）2002年于美国上市，相对于利妥昔单抗，替伊莫单抗最大的特点就是其抗体上有个放射性的钇原子（90-Y），本指望通过这一创新设计实现由CD20单抗靶向B细胞、放射原子直接杀伤B细胞的功能，结果尽管在头对头与美罗华单药的对比中取得了一定的优势（但总生存期并无优势），但是却因为具有放射性，导致只有专门的核医学部门可以开此药的处方，在商业上非常失败  适应症方面，泽娃灵仅有滤泡性淋巴瘤（FL）一种适应症获批，2017年销售额也仅有1200万美元，跟美罗华形成鲜明的反差。图17：2017年，替伊莫单抗全球销售额约1200万美金 35 30 30 25 20 15 10 5 0 2012 29 22 18 11 12 2013 2014 2015 全球销售额（百万美元） 2016 2017 YoY 20% 10% 0% -10% -20% -30% -40% -50% 表11：泽娃灵vs美罗华头对头比对 ORR CR PR TTS 泽娃灵 80% 30% 45% 11.2m 美罗华 56% 16% 36% 10.1m 资料来源：医药魔方，申万宏源研究 www.swsresearch.com 资料来源：ASCO，申万宏源研究 32
33.2.3.1 第二代CD20单抗：活在利妥昔单抗的阴影里  第二代CD20单抗包括Genmab/诺华的奥法木单抗和以及罗氏的奥瑞珠单抗。这一代的特点是由鼠源或人鼠嵌合抗体改为了全人源，然而这一改动并未取得太多实质性疗效或者安全性上的改进，主要是因为利妥昔单抗本身疗效已经很好，而严重不良反应率又比较低，因此替代空间不大  适应症方面，奥法木单抗为慢性淋巴性白血病（CLL），2017年销售额也仅有 3600万美元；罗氏给自家的奥瑞珠单抗定位很清晰，就是利妥昔单抗没有进入的适应症——多发性硬化症（MS），该药物为首个治疗原发性MS的药物， 2017年第一年上市，销售额8.84亿美元图18：2017年，奥法木单抗单抗全球销售额约3600万美金 120 100 96 77 80 60 40 69 57 46 36 20 0 2012 2013 2014 2015 2016 2017 全球销售额（百万美元） YoY 资料来源：医药魔方，公司公告，申万宏源研究 www.swsresearch.com 30% 20% 10% 0% -10% -20% -30% -40% 图19：奥瑞珠单抗用于原发性MS治疗资料来源：NEJM，申万宏源研究 33
34.2.3.1 第三代CD20单抗：利妥昔单抗Plus有望实现  第三代CD20单抗目前仅有罗氏的阿托珠单抗上市，商品名Gazyva。与第二代相比，第三代CD20单抗不仅是全人源，而且对Fc段进行了改造，真正实现了减少免疫原性的同时增强抗原结合性，有望逐步替代利妥昔单抗的江湖地位，而且在美罗华即将面临生物类似物冲击的压力下，罗氏也在积极推广Gazyva  适应症方面，阿托珠单抗已经获得FL和CLL两项适应症，并且都进入了NCCN 的一类推荐治疗方案，与利妥昔单抗地位相同。罗氏也在积极开展阿托珠单抗与BTK抑制剂联用，以求未来取得更多的适应症图20：2017年，阿托珠单抗全球销售额约2.83亿美金 300 283 60.0% 250 50.0% 199 200 40.0% 150 130 30.0% 100 20.0% 50 10.0% 0 2015 2016 2017 0.0% 全球销售额（百万美元） YoY 资料来源：医药魔方，申万宏源研究 www.swsresearch.com 图21：Gazyva略微优效于美罗华资料来源：JCO，申万宏源研究 34
35.2.3.2 BTK抑制剂：CD20单抗统治地位的威胁者  尽管CD20单抗可以用于几乎所有B细胞源的淋巴瘤/白血病，但是毕竟疗效还不够好，因此也有许多其他方向的探索，BTK抑制剂就是其中最成功的一种，头对头比对中效果远胜利妥昔单抗。目前BTK抑制剂可以用于MCL、MZL、 CLL、WM等疾病 • 目前已有两款BTK抑制剂上市，分别是2014年上市的伊鲁替尼，以及2017年上市的Acalabrutinib • 国内仅伊鲁替尼上市，百济神州的赞布替尼已经申请上市，首个适应症为MCL 表12：BTK抑制剂梳理图22：伊鲁替尼与利妥昔单抗CLL适应症头对头比对通用名厂家 17年销售额（亿美元）适应症伊鲁替尼强生/艾伯维 Acalabrutinib 阿斯利康 44.66 0.03 MCL、MZL、WM、 CLL MCL 赞布替尼百济神州 - MCL、CLL、WM 资料来源：医药魔方，FDA，申万宏源研究 www.swsresearch.com 资料来源：Cancer Medicine，申万宏源研究 35
36.2.3.2 BTK抑制剂机理图  BTK全称Bruton酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase），与CD20类似，BTK也是仅在B细胞中表达的一种蛋白。BTK蛋白在B细胞分化、增殖等信号通路种处于核心位置，对其进行抑制可以阻止恶性B细胞继续分裂，从而控制B细胞源的淋巴瘤/白血病图23：BTK抑制剂靶向药机理图 • 强生和艾伯维联合销售的伊鲁替尼是第一代BTK抑制剂，目前已在国内上市； • 阿斯利康的 Acalabrutinib 和百济神州的赞布替尼是第二代BTK 抑制剂，相对于伊鲁替尼，它们靶向BTK的特异性更好，因此安全性更好，疗效也更显著资料来源：百济神州招股说明书，申万宏源研究 www.swsresearch.com 36
37.2.3.2 伊鲁替尼：小分子治疗B细胞瘤时代的引领者  强生/艾伯维联合销售的伊鲁替尼2014年于美国上市，是最早上市的BTK抑制剂，目前适应症涵盖MCL、MZL、WM三种淋巴瘤以及CLL。伊鲁替尼已经证明BTK抑制剂在CLL领域疗效远胜于CD20单抗（vs利妥昔、奥法妥木）  上市后迅速成为重磅炸弹，2017年全球销售额达44.66亿美元，增速令人咋舌。 EvaluatePharma预测2024年伊鲁替尼将成为全球排名第四的抗肿瘤药  伊鲁替尼已于2017年在我国上市，上市仅一年就迅速进入医保谈判目录，有望借助医保迅速放量图24：2017年，伊鲁替尼全球销售额约45亿美金 5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 3083 1443 200 2014 2015 2016 全球销售额（百万美元） 4466 2017 YoY 资料来源：医药魔方，申万宏源研究 700.0% 600.0% 500.0% 400.0% 300.0% 200.0% 100.0% 0.0% www.swsresearch.com 图25：伊鲁替尼与奥法木单抗头对头比对资料来源：NEJM，申万宏源研究 37
38.2.3.2 Acalabrutinib：伊鲁替尼的第一个挑战者  Acalabrutinib是阿斯利康于2017年推出的BTK抑制剂，目前适应症为MCL，由于刚刚上市，再加上适应症较小，2017年销售额仅为300万美元  Acalabrutinib并没有与伊鲁替尼进行过头对头比对，但是从两者MCL适应症的数据进行简单对比，可以看出Acalabrutinib在疗效上要优于伊鲁替尼  阿斯利康正在积极开拓Acalabrutinib的适应症，目前已有DLBCL、FL、 MM、WM等淋巴瘤，甚至还进行了小细胞肺癌、卵巢癌等实体瘤试验（均与Keytruda联用）表13：MCL适应症二者比较伊鲁替尼 ORR 75% CR 23% PR 52% Acalabrutinib 81% 40% 41% 资料来源：NEJM，Lancet，申万宏源研究表14：CLL适应二者比较伊鲁替尼 Acalabrutinib ORR 71% 85% CR 4% 0% PR 66% 85% 资料来源：NEJM，申万宏源研究 www.swsresearch.com 38
39.2.3.2 赞布替尼：有成为同品质最优潜力的国产药  百济神州的赞布替尼是全球进度排名第三，同时也是国内企业排名第一的BTK 抑制剂，目前已在国内申报上市，适应症为MCL和CLL  赞布替尼已经开展了对伊鲁替尼的头对头试验，从目前的结果来看可谓完胜伊鲁替尼：疗效更优、安全性也更好。而对比Acalabrutinib的WM适应症上的数据，赞布替尼也同样具备一定优势，另外Acalabrutinib的半衰期很短（~30min），赞布替尼在用药方式上具备一定的优势  预计将于2019年在美国申请上市，如成功上市将成为走向全球市场的中国第一款创新药，同时数据上也是目前的Best-in-class 表15：赞布替尼与伊鲁替尼头对头比对表16：三家在WM适应症上数据对比适应症指标百济BTK 伊鲁替尼 WM ORR VGPR 77% 43% 67% 16% CLL 一线ORR 二线ORR FL ORR 100% 92% 41% 86% 83% 21% 安全性一线停药二线停药 0% 15% 4% 22% 资料来源：公司公告，申万宏源研究药物赞布替尼 Acalabrutinib Ibrutinib Ibrutinib Ibrutinib+R Placebo+R ituxan ituxan 来源 EHA 2018 ASCO 2018 NEJM 2015 Blood 2017 ASCO 2018 ASCO2018 人数 51 106 63 30 75 75 ORR 92% 93% 91% 97% 92% 47% VGPR 43% 29% 16% 17% 23% 4% ≥3级AE 42% 52% 药物相关中断治疗 3% 6.5% 资料来源：EHA，ASCO，NEJM，Blood，申万宏源研究 www.swsresearch.com 39
40.2.3.3 PI3K抑制剂：前途坎坷，仍有价值  并不是所有新方向的探索都如BTK抑制剂一样成功，PI3K抑制剂就是一个不太成功的尝试 • 首款针对血液瘤的PI3K抑制剂是吉利德的Idelalisib，该药物与伊鲁替尼同年上市（2014年），针对的适应症也不比伊鲁替尼小，包括CLL和FL，但是销量上却是云泥之别，2017年Idelalisib全球销售额仅为1.49亿美元 • 另外两款针对血液瘤的PI3K抑制剂是2017年上市的拜耳的Copanlisib，适应症为 FL，以及刚刚上市的Verastem的Duvelisib，适应症为CLL和FL • 三款PI3K抑制剂均未在国内上市，不过石药集团买了Duvelisib的国内权益表17：PI3K抑制剂研发进度名称企业名称获批临床 Idelalisib Gilead Copanlisib Bayer Duvelisib Verastem, 石药 Taselisib Roche Seletalisib UCB Leniolisib Novartis RP-5264 Rhizen Pharmaceuticals, TG Therapeutics 一期二期三期/BE 上市申请获批上市资料来源：药渡，申万宏源研究 www.swsresearch.com 40
41.2.3.3 PI3K抑制剂机理图  PI3K全称磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase），是体细胞内的一种蛋白激酶，参与许多的信号传递过程，目前研究中发现在多种类型的癌症中都存在 PI3K 异常，因此成为抗癌药物的研究重点领域。尽管疗效不如 BTK抑制剂，但是PI3K抑制剂可用于BTK抑制剂没有获批的FL适应症，以及可以作为CLL适应症上BTK抑制剂耐药后的选择图26：PI3K抑制剂靶向药机理图  PI3K蛋白有α、β、γ、δ等4个催化亚基，其中γ和δ亚基只在白细胞中存在，因此现在针对淋巴瘤/白血病研发的PI3K抑制剂都是针对这两个靶点 • Idelalisib针对δ亚基，Copanlisib则是针对α和δ两个亚基，Duvelisib则是针对γ 和δ亚基 • 适应症方面， Idelalisib 为 CLL 和 FL ， Copanlisib为FL ，Duvelisib则也是 CLL 和FL www.swsresearch.com 资料来源：药渡，申万宏源研究 41
42.2.3.3 Idelalisib：过高的毒性导致不达预期的销量  Idelalisib于2014年7月获批CLL适应症，而伊鲁替尼则是2014年2月获批CLL 适应症，时间上相差不多，但是后续走势却是天壤之别：伊鲁替尼已经成为了最成功的抗癌药物之一，而Idelalisib上市仅4年、仅有一亿多美元的收入就已经开始下滑  这样的结果也非常好理解，而且由于PI3Kδ并不是一个B细胞独有的靶点，因此Idelalisb的毒性也远超伊鲁替尼（3级以上ALT上升率54%，AST上升率 42%，而伊鲁替尼最高的≥3级AE是15%的粒细胞减少），更不要说与更安全的第二代BTK抑制剂相比图27：2017年，Idelalisib全球销售额约1.5亿美金表18：Idelalisib与伊鲁替尼毒性对比 180 160 140 120 100 80 60 40 23 20 0 2014 132 2015 168 2016 149 2017 全球销售额（百万美元） YoY 资料来源：医药魔方，申万宏源研究 500% 400% 300% 200% 100% 0% -100% Idelalisib ALT上升 54% AST上升 42% 腹泻 17% 皮疹 13% 肺感染 13% 伊鲁替尼粒细胞减少 15% 鼻窦炎 5% 高血压 5% 发热 5% 乏力 4% 资料来源：Blood，NEJM，申万宏源研究 www.swsresearch.com 42
43.2.3.4 度胺/佐米类药物：治疗MM的经典疗法  多发性骨髓瘤（MM）是由浆细胞在骨髓中恶性增殖引起的，国内发病率较低，约占B细胞淋巴瘤的3.5%，而美国患者比例则占B细胞淋巴瘤的20%  由于欧美患者众多，加上治疗周期较长（3-5年），因此新药回报丰厚，所以多发性骨髓瘤的药物是所有B细胞淋巴瘤/白血病中最多的，NCCN中推荐的药物就有沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡菲佐米、伊沙佐米，以及CD38抗体达雷木单抗、SLAMF7抗体埃罗妥珠单抗，HDAC抑制剂帕比司他等。度胺/佐米类药物是多发性骨髓瘤的两大首选用药。表19：MM适应症美国上市药物类别蛋白酶体抑制剂免疫调节剂 HDAC抑制剂通用名硼替佐米卡非佐米伊沙佐米沙利度胺来那度胺泊马度胺帕比司他原研厂家武田/强生安进/小野武田新基新基新基诺华美国批准时间 2003年5月 2012年7月 2015年11月 1998年7月 2006年6月 2013年2月 2015年2月 17年销售额（亿美元）适应症 23.46 MM，MCL 8.84 MM 4.16 MM - MM，ENL 81.87 MM，MCL，MDS， auto-HSCT，CLL 16.14 MM - MM CD38抗体达雷木单抗 Genmab/强生 2015年11月 12.42 MM SLAMF7抗体埃罗妥珠单抗 BMS/艾伯维 2015年11月 2.31 MM 资料来源：Insight，FDA，申万宏源研究 www.swsresearch.com 43
44.2.3.4 度胺类药物：机理仍不明确，但疗效优异  度胺类药物的鼻祖沙利度胺（反应停）最开始是一款抑制孕吐的药物，由于效果显著，曾在欧洲大为畅销（美国FDA未批准上市，后来成为一段佳话）。上市四年后的1961年，《柳叶刀》上刊登一篇文章，证明服用沙利度胺会导致婴儿四肢畸形，即所谓“海豹儿”，之后沙利度胺就被禁用  然而后来新基公司研究发现沙利度胺有治疗麻风结节性红斑（ENL）的效果，于是该药物改换适应症重新获批。而真正使度胺类药物名声大震的还是后来发现沙利度胺以及作为其改进版的来那度胺对多发性骨髓瘤疗效显著，而MM 庞大的患者流则铸就了来那度胺现在全球销售额第一的肿瘤药的地位。图28：三款度胺类药物为新基带来了巨额收入（百万美元）图29：用于复发/难治MM的泊马度胺疗效显著 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 沙利度胺来那度胺泊马度胺资料来源：医药魔方，申万宏源研究 www.swsresearch.com 资料来源：NEJM，申万宏源研究 44
45.2.3.4 来那度胺+利妥昔单抗：Chemo-Free时代来临？  一直以来，惰性淋巴瘤（如滤泡性淋巴瘤FL）的治疗是以利妥昔单抗+化疗的联合方式为最主要和最有效的方法，如R+CHOP和R+CVP等方案  近期研究表明，联用来那度胺（商品名Revlimid，瑞复美）和利妥昔单抗（Rituximab）也能对FL起到良好的治疗效果（尽管疗效稍微劣势于有化疗方案），而这一方案的最大优势就在于避开了化疗，从而减少了患者的用药痛苦，因此R2方案开创了所谓“Chemo-Free”的时代图30：R2方案与R+化疗方案疗效相仿表20：R2方案比R+化疗方案安全性更好 ≥3级不良反应中性粒细胞减少皮肤反应发热性粒细胞减少白血球减少血小板减少腹泻恶心 R2 32% 7% 2% 2% 2% 2% 0% R+化疗 50% 1% 7% 6% 2% 1% 2% 资料来源：NEJM，申万宏源研究 www.swsresearch.com 资料来源：NEJM，申万宏源研究 45
46.2.3.4 佐米类药物：与度胺类联用有望成为标准疗法  作为第一款专门治疗MM的药物（沙利度胺的MM适应症于2006年获批），硼替佐米一开始被认为是一种靶点不明的化疗药物。后续研究发现佐米类药物其实一种靶向药，针对靶点是26S蛋白酶体糜蛋白酶，这种蛋白在肿瘤细胞中会高表达  关于到底是用硼替佐米还是来那度胺结合化疗，医药界有过很长一段时间的探索，然而最后发现其实联用硼替佐米和来那度胺才是最优方案  佐米类的新一代的伊沙佐米由注射剂改为口服，并且于今年进入医保目录，有望为我国多发性骨髓瘤患者带来更好的治疗体验和结果图31：佐米类药物销售额弱于度胺类（百万美元）图32：联用伊沙佐米和来那度胺疗效优于单用来那度胺 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 硼替佐米卡非佐米伊沙佐米资料来源：医药魔方，申万宏源研究资料来源：NEJM，申万宏源研究 www.swsresearch.com 46
47.2.3.5 CAR–T：疗效非常喜人，但毒性不可忽视  CAR-T可以说是现在最火的血液瘤新技术了，毕竟它婴儿初啼就一鸣惊人：诺华的KYMRIAH在末线ALL患者中取得了82.5%的ORR，这一数据高到难以置信，因此FDA迅速批准了这款CAR-T的上市 • 目前已有两款CAR-T上市，分别是诺华的KYMRIAH（适应症为末线<25岁患者的 ALL和末线DLBCL）和Kite的YESCARTA（适应症为末线DLBCL） • 除此之外，还有诸多针对不同靶点的CAR-T疗法处于临床试验中，较为著名的有 Juno/新基的JCAR017、Cellectis/辉瑞的UCART19、蓝鸟的bb2121、金斯瑞旗下南京传奇的LCAR-B38M等表21：部分进度靠前的CAR-T 产品名研发者靶点适应症 KYMRIAH 诺华 CD19 ALL/DLBCL YESCARTA Kite/吉利德 CD19 DLBCL JCAR017 Juno/新基 CD19 DLBCL UCART19 Cellectis/辉瑞 CD19 ALL bb2121 Bluebird BCMA MM LCAR-B38M 南京传奇 BCMA MM KITE-585 Kite/吉利德 BCMA MM AUTO2 Autolus BCMA/TACI MM MB-102 Mustang CD123 AML UCART123 Cellectis CD123 AML 资料来源：药渡，FDA，申万宏源研究图33：CAR-T未来的市场主要在ALL和DLBCL 资料来源：Nature Reviews，申万宏源研究 www.swsresearch.com 47
48.2.3.5 CAR-T机理图：给T细胞装备精准制导武器  CAR-T（嵌合抗原受体T细胞，Chimeric Antigen Receptor T-Cell）疗法结构如左下图所示，是一个包含抗体可变区嵌合体的T细胞  该疗法首先从病人体内提取T细胞，之后利用CAR结构给T细胞装备好“精准制导武器”（即识别癌症的靶点），大量扩增之后再植入患者体内，使患者获得对具体癌症的免疫力图34：CAR-T结构图35：CAR-T制作方法资料来源：Annual Review of Medicine，申万宏源研究 www.swsresearch.com 资料来源：Cancer Gene Therapy，申万宏源研究 48
49.2.3.5 CD19 CAR-T：尽管疗效惊人，但毒性有待解决  CD19 CAR-T即给T细胞装上针对CD19靶点的制导弹头。CD19与CD20相似，也是仅存在于B细胞中的一种表面分化抗原，与CD20不同的是CD19在更早期的B细胞中就已经出现，因此可以用来针对ALL（因为ALL是幼年B细胞恶性增殖导致的）图36：CD19 CAR-T可以针对的病种很多 • 已上市的KYMRIAH和YESCARTA均为CD-19 CAR-T，其中KYMRIAH已经获得ALL和DLBCL两个适应症，而 YESCARTA则为DLBCL适应症 • 目前两者都为三线用药，属于没有选择时的选择，主要是因为两者都会引起神经系统毒性和细胞因子释放症候群（CRS），根据FDA批准文件的数据， KYMRIAH治疗ALL的≥3级AE 率达到了75%，而YESCARTA更是达到了 94% ，因此在它们解决毒性问题之前，可能很难进入更前线治疗资料来源：Clinical Cancer Research，申万宏源研究 • 目前在研的新一代CD19 CAR-T已经展现出远低于目前上市两款的毒性 www.swsresearch.com 49
50.2.3.5 BCMA CAR-T：多发性骨髓瘤的新希望  BCMA（B细胞成熟抗原，B Cell Maturation Antigen，CD269）是浆细胞（B细胞分化的终点，产生抗体的主力）特有的一种表面分化抗原，而且是浆细胞能够存活的核心靶点之一，当BCMA失活时浆细胞内NF-κB通路会被抑制而快速凋亡  BCMA CAR-T正是针对该靶点，是治疗MM（由浆细胞恶性增殖引起）的潜力靶点图37：BCMA是浆细胞存活的核心靶点之一 • 目前已经有bluebird、Kite和金斯瑞旗下的南京传奇等公司在研发BCMA CAR-T • 现有数据显示，BCMA CAR-T的疗效与CD-19 CAR-T相仿，甚至更好（传奇和bb都获得了100% 的ORR，当然都是I期试验，样本仅有十几个），而且毒性更弱（传奇的3级以上AE为2/19，bb 没有3级以上AE）资料来源：Janeway’s Immunobiology，申万宏源研究 www.swsresearch.com 50
51.2.3.6 其他值得关注的靶点、药物  双特异性抗体Blinatumomab：安进的这款双抗是市场上仅有的两款在售双抗之一（另一款是罗氏的血友病双抗），靶点CD3/CD19，适应症为费城阴性ALL（一种罕见的ALL，占比5%左右）。该药物使用安进有专利的BiTE技术设计，2014年上市，2017年取得了1.75亿美元的销售额  BCL-2抑制剂Venetoclax：BCL-2是防止细胞凋亡的的一个蛋白，部分癌细胞会大量表达BCL-2来逃避死亡的命运，而BCL-2抑制剂就是通过抑制这一蛋白来没收癌细胞的 “ 免死金牌 ” 。 Venetoclax 于 2016 年上市，适应症为 CLL/SLL，由罗氏和艾伯维共同销售，但是两家企业都没有公布该药物的销售情况  CD47抗体：CD47类似PD-L1，是肿瘤细胞表面过度表达的一个免疫调节分子，作用是告诉巨噬细胞“别吃我”。有意思的是，肿瘤细胞一般还会挑衅似的同时表达一些“来吃我啊”的信号，但是巨噬细胞如果识别CD47就会忽视这些信号。CD47抗体靶向结合CD47后，肿瘤细胞的“来吃我啊”信号就会被识别，从而使人体免疫系统杀死肿瘤细胞。目前CD47抗体仍在研究早期，进度最快的是Forty Seven公司，其编号为5F9的CD47抗体适应症为DLBCL 和FL，目前处于Ib期临床，已经取得了FDA的快速通道资格。 www.swsresearch.com 51
52.2.3.6 其他值得关注的靶点、药物  CD79b ADC Polatuzumab vedotin：CD79b是一种仅在B细胞表面表达的表面决定簇蛋白，这款来自罗氏的ADC就是通过特异性识别CD79来靶向癌变 B细胞，并通过携带的毒素杀伤肿瘤细胞。目前该药物正在进行与苯达莫斯汀联用的II期临床，取得了非常积极的疗效  CD19单抗MOR208：前文已经提到，CD19是类似于CD20的B细胞特有的一种表面决定簇蛋白，在B细胞分化的“一生”中，除了最终的浆细胞以外都会有 CD19 存在。德国初创公司 MorphoSys 研发的 MOR208 是一款针对 CD19的单抗，目前正在尝试与来那度胺、苯达莫斯汀等药物联用  选择性核输出抑制剂（SINE）Selinexor：XPO1是细胞内负责将一些肿瘤抑制信号从细胞核中转运至细胞质中的一个转运蛋白，研究表明该蛋白在肿瘤细胞中会高表达，从而帮助肿瘤细胞逃避自噬。Selinexor可以抑制XPO1的功能，导致大量肿瘤抑制信号（如p53，IκB等）被留在肿瘤细胞核内，从而达到抑制肿瘤活性的功能。目前该药物正在DLBCL、MM等适应症上进行临床试验，在其针对5线治疗均告无效的MM患者的2b期实验中取得了25.4%的 ORR，其原研公司Karyopharm有望以该数据向美国FDA申请上市。其国内的权利已经授予初创公司德琪医药 www.swsresearch.com 52
53.2.3.7 本节小结  以利妥昔单抗为代表的CD20抗体把B细胞源的淋巴瘤和白血病患者的5年生存预期从50%提高到了至少70%，而BTK抑制剂又进一步提高了生存预期  可以预期，未来多数B细胞源的淋巴瘤/白血病都有望不再致命，在经过治疗后有望成为一种慢病（只不过复发后需要换药），而慢病治疗对于药企来说是非常大的机会（参考类风湿关节炎）  CAR-T疗法的横空出世为CD20抗体、BTK抑制剂和度胺/佐米兜底，未来如能改善毒性，将有望成为颠覆性疗法，从末线进入更前线甚至一线图38：一个典型的B细胞淋巴瘤（非多发性骨髓瘤）治疗途径 CD20抗体+化疗 PI3K抑制剂放疗一线 www.swsresearch.com BTK抑制剂一、二线其他新疗法二、三线 CAR-T 末线资料来源：CSCO，FDA，申万宏源研究 53
54.2.4 淋巴瘤/白血病亚型介绍：T/NK细胞淋巴瘤  T细胞是体内负责杀伤肿瘤细胞等各种病变细胞，以及辅助B细胞特异性产生抗体的一类细胞；NK细胞同样具备杀伤病变细胞的能力，但是与T细胞不同的是NK细胞并不需要特异性识别  T/NK细胞源的白血病非常罕见，仅占约2%左右，而在淋巴瘤中的比例会更高，国内T细胞非霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的21.6%，而欧美则仅占6.4%  这种种族间的患病率差异的存在，使得欧美领先药企对于开发T细胞淋巴瘤药物兴致缺缺，导致了在我国占比较高的T细胞淋巴瘤面临与乙肝类似的尴尬：患者众多，但是药物寥寥无几，且疗效堪忧，目前基本以放化疗为主表22：T/NK淋巴瘤药物集中于PTCL（外周T细胞淋巴瘤）和MF（蕈样肉芽肿）适应症通用名原研厂家美国批准时间 17年销售额（亿美元）靶点普拉曲沙 Spectrum 2009年9月 0.43 ABL 罗米地辛新基 2009年11月 0.76 HDAC 贝利司他西达苯胺本妥昔ADC Spectrum 微芯生物武田 2014年7月 2015年5月（中国批准时间） 2011年8月 0.12 - 3.46 HDAC HDAC CD30 Mogamulizumab 协和发酵麒麟 2018年8月 - CCR4 适应症 PTCL PTCL，CTCL PTCL PTCL CHL，HSCT，ALCL，MF MF 资料来源：医药魔方，NCCN，FDA，申万宏源研究 www.swsresearch.com 54
55.2.4.1 HDAC抑制剂：目前最通用的T/NK细胞疗法  组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase ，HDAC)抑制剂是T/NK细胞淋巴瘤中难得的有多个药物的靶点，已经上市的三款药物中包括我国微芯生物的西达苯胺，新基的罗米地辛，以及Spectrum的贝利司他  HDAC抑制剂的原理是：肿瘤细胞增殖中需要组蛋白先乙酰化、再去乙酰化这一表观遗传学过程，而HDAC抑制剂会抑制后一步，即去乙酰化过程，使得肿瘤细胞进入凋亡程序图39：HDAC抑制剂机理示意图 • 从已有数据来看，三款药物的ORR都不足30%，尽管适应症是2线的难治/ 复发 PTCL ，但是如此数据还是显示 HDAC抑制剂并不能算十分优秀的一个靶点资料来源：药渡，申万宏源研究 www.swsresearch.com 表23：3款HDAC抑制剂疗效相仿 N ORR CR PR 西达苯胺 79 28.0% 14.0% 14.0% 贝利司他 120 25.8% 10.8% 15.0% 罗米地辛 130 25.0% 15.0% 10.0% 资料来源：JCO，Annals of Oncology，申万宏源研究 55
56.2.4.2 CD30抗体：疗效显著，但是患者流较少  CD30是一种在B细胞、T细胞、NK细胞和单核细胞表面都有表达的信号受体，在细胞增殖过程中发挥作用。 CD30 抗体可以特异性结合 CD30 ，通过抑制 CD30的作用来控制肿瘤恶性增生。除了前文提到的霍奇金淋巴瘤，CD30抗体还可以用于间变性大细胞淋巴瘤（ ALCL，一种 T 细胞淋巴瘤），以及 CD30+的蕈样真菌病（MF，也是一种T细胞淋巴瘤）  目前已经上市的CD30抗体仅有武田和Seattle Genetics共同开发的本妥昔 ADC（Brentuximab Vedotin）上市，2017年销售额为3.39亿美元图40：本妥昔ADC 2017年销售额为3.39亿美元 400 350 300 250 200 150 100 50 0 2012 250% 200% 150% 100% 50% 2013 2014 2015 2016 0% 2017 全球销售额（百万美元） YoY 资料来源：医药魔方，申万宏源研究 www.swsresearch.com 图41：本妥昔ADC可以显著增加 CD30+T细胞淋巴瘤患者的总生存期资料来源：JCO，申万宏源研究 56
57.2.4.3 其他值得关注的靶点、药物  CCR4 ADC Mogamulizumab-kpkc：这款由协和发酵麒麟研发的ADC是 FDA批准的第一款针对Sezary综合症（SS）的药物，同时该药物还可用于蕈样真菌病（MF）。CCR4是人体内一种趋化因子受体，表达于T/NK细胞中，尤其会过表达于外周T细胞表面，是MF/SS这两种病因相同的外周T细胞癌变引起的淋巴瘤的理想作用位点，这款药物通过CCR4来靶向病变的外周T细胞，并通过其携带的毒素杀伤癌细胞  法尼基转移酶抑制剂（FTI）Tipifarnib：应该说这款药物获得成功的可能性并不算大，但是由于T/NK细胞淋巴瘤的药物实在是过于有限，这款药物也被尝试用于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的治疗。临床试验显示，Tipifarnib用于复发难治PTCL的ORR率为16.7%，且均为PR，结果不尽如人意，不过研究发现具有野生型3’UTR CXCL12的患者有望从该药物的治疗中获益。另外值得一提的是，该药物2005年申请AML适应症未获FDA批准 www.swsresearch.com 57
58.2.5 淋巴瘤/白血病亚型介绍：髓细胞白血病  骨髓干细胞在分化中除了一小部分分化成前文提到的B细胞、T细胞、NK细胞这些淋巴细胞，更多的是分化成了髓系细胞，比如红细胞、血小板、粒细胞、巨噬细胞等。淋巴细胞多数会出现在淋巴结，而髓系细胞则分布在血液和组织液中，其癌变就会导致髓细胞白血病，大致分为AML（急性髓细胞白血病）和CML（慢性髓细胞白血病）两种  我国AML占白血病比例为 25.4%，CML占比为18.9%；欧美则有更多的 AML比例，约占31.6%，而CML则为7.5%  CML就是我不是药神中患者所患的白血病，而格列卫（伊马替尼）则是第一个上市的靶向药，靶点为Bcr-Abl 表24：已上市Bcr-Abl抑制剂汇总通用名伊马替尼达沙替尼尼洛替尼博舒替尼泊那替尼原研厂家诺华 BMS/大冢诺华辉瑞 Ariad/Incyte 美国批准时间 17年销售额（亿美元）靶点 2001年5月 19.43 KIT、Bcr-Abl、PDGFR 2006年6月 22.81 Bcr-Abl 2007年10月 18.41 Bcr-Abl 2012年4月 2.33 Bcr-Abl 2012年12月 0.67 Bcr-Abl、FGFR1-3、VEGFR2、FLT3 资料来源：医药魔方，药时代，申万宏源研究 www.swsresearch.com 58
59.2.5.1 Bcr-Abl抑制剂机理图  研究表明，有一些人的9号和22号染色体会发生重组，形成一种被称为费城染色体的9-22混合染色体，而这种费城染色体在几乎所有CML患者和35%的 ALL患者中都会出现  费城染色体对人体最大的危害，就在于9-22染色体重组时连接的部分，原本位于22号染色体的bcr基因和原本位于9号染色体的abl基因会结合到一起，并表达一个叫做Bcr-Abl的融合蛋白，该蛋白具有强烈的致癌性图42：左侧为正常的9号和22号染色体，右侧右边的即为费城染色体  之所以说Bcr-Abl蛋白具有强烈的致癌性，是因为相比普通Abl蛋白，Bcr-Abl蛋白中Abl部分的酪氨酸激酶活性更强。而由于Abl下游是许多与细胞周期有关的蛋白，活化的Abl会导致细胞加速分裂，同时还会抑制DNA的修复，从而导致强烈的致癌性资料来源：Wikipedia，申万宏源研究 www.swsresearch.com 59
60.2.5.1 Bcr-Abl激酶抑制剂：伊马替尼，药神的诞生  第一款Bcr-Abl抑制剂伊马替尼2001年上市，之后迅速放量，2011-2015年间每年都给诺华带来46亿美元左右的收入  由于针对靶点不是很特异，目前伊马替尼除了可用于CML，也可用于费城阳性的ALL，多发性硬化症（MDS），系统性肥大细胞增多症（ASM），噬酸细胞增多综合症（HES）及慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL），隆凸性皮肤纤维肉瘤（DFSP），胃肠道间质瘤（MIST）等诸多癌症或恶性细胞病变  伊马替尼专利已经到期，现在市场上已经有豪森、正大天晴和石药三家仿制药上市，不过原研仍占有超过70%的市场，一致性评价后仿制药有望抢占市场图43：伊马替尼全球销量从15年开始下滑 5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 4659 4675 4693 4746 4658 4265 3944 3670 3050 3323 2554 1943 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 30% 20% 10% 0% -10% -20% -30% -40% -50% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 伊马替尼销售额（百万美元） YoY 资料来源：医药魔方，申万宏源研究图44：国内仿制药逐渐抢占市场 2012 2013 2014 2015 2016 2017 诺华豪森正大天晴石药资料来源：PDB，申万宏源研究 1H18 www.swsresearch.com 60
61.2.5.1 Bcr-Abl激酶抑制剂：第二代逐渐放量  第二代ABL抑制剂包括达沙替尼、尼洛替尼，相比于伊马替尼，第二代BcrAbl抑制剂能更专一的与Bcr-Abl靶点结合，使得两者的疗效都优于伊马替尼  目前国际市场上达沙替尼的销售额已经超过伊马替尼，而尼洛替尼也已经与伊马替尼十分接近，有望于今年超过伊马替尼  达沙替尼专利已经到期，国内已有正大天晴仿制；尼洛替尼专利到2023年才到期，因而还没有仿制药上市，目前来看国内的CML市场仍以伊马替尼为主。随着今年尼洛替尼进入医保，三款药物均已进入医保目录图45：两者销量均逐年攀升 2500 2000 1500 1000 500 0 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 达沙替尼尼洛替尼资料来源：医药魔方，申万宏源研究 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 图46：国内伊马替尼仍处于统治地位 2012 2013 2014 2015 2016 2017 伊马替尼达沙替尼尼洛替尼资料来源：PDB，申万宏源研究 1H18 www.swsresearch.com 61
62.2.5.2 AML用药综述：疗法仍然不多，但曙光初现  不同于慢性的CML，AML发病后恶化速度较快，以往如果放化疗失败，而又没有办法接受骨髓移植的患者往往几天之内就会离世，在其他几种白血病（ALL、CLL、CML）已经出现诸多疗法的情况下，科学家却在很长一段时间没有发现吉妥珠单抗（CD33，曾由于疗效有限且有安全问题退市，17年调整剂量重新上市）以外的AML靶向药  17年以来，已经连续发现了三款AML靶向药，分别是FLT3靶点的米哚妥林， IDH2靶点的恩西地平，以及IDH1靶点的Ivosidenib，未来有望发现更多治疗AML的方法（三者总计约占50%的患者，CD33尽管占90%但疗效一般）  目前几款药物均未在国内上市，而AML国内每年患者约2万，仍急需新药来挽救生命（近期新闻中住自如甲醛房去世的阿里员工所患白血病即AML）表25：AML靶向药物通用名吉妥珠单抗米哚妥林恩西地平 Ivosidenib 原研厂家辉瑞诺华新基/Agios Agios 美国批准时间靶点 2000年5月，后于2010年退市，2017年9月重新上市 CD33 2017年4月 FLT3 2017年8月 IDH2 2018年7月 IDH1 资料来源：火石创造，申万宏源研究 www.swsresearch.com 62
63.2.5.3 FLT3抑制剂：屡败屡战，终获成功  FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）是一个在造血作用和淋巴细胞增殖过程中发挥重要作用的一个受体酪氨酸激酶，而AML患者中约有1/3的人都存在FLT3异常激活的状态，因此科研人员试图研发FLT3的抑制剂来治疗这部分患者  然而尽管FLT3抑制剂理论上可行，但是前几款能够抑制FLT3的靶向药中，舒尼替尼以及至今没有上市的来他替尼都没能在AML适应症上取得成功，索拉非尼取得了比较有限的疗效，尽管未能获批AML适应症，但是NCCN的指南上还是推荐了FLT3突变的患者使用索拉非尼  米哚妥林是第一个获得FDA批准AML 适应症的FLT3抑制剂，该药物由诺华研发，2017年上市。而目前特异性最强的 FLT3 抑制剂是第一三共的 Quizartinib ，该药物目前获得了 FDA的突破性疗法认定、快速通道资格、孤儿药资格，有望成为最成功的 FLT3抑制剂，造福AML患者图47：米哚妥林联合化疗能显著延长患者寿命 www.swsresearch.com 资料来源：NEJM，申万宏源研究 63
64.2.5.4 IDH1/2抑制剂：AML患者的新希望  IDH 全称异柠檬酸脱氢酶，是人体内用于三羧酸循环中的一类酶，包括 IDH1/2/3A/3B/3G 五种，其中 IDH1/2 的突变会导致细胞功能紊乱。 IDH1/2的突变在AML患者中大致占15%~20%  目前针对IDH1突变和IDH2突变均有一款已经上市的药物，而且均由Agios公司研制（ IDH2 抑制剂与新基共同研制），分别为 Ivosidenib 和恩西地平（Enasidenib），不过两款药物申报上市的数据都是单臂实验数据，有对照的实验结果需要等待以后的大规模实验  从研发IDH1/2抑制剂的各公司管线来看，IDH1抑制剂的研发更为火爆，而已经获批两款 IDH 抑制剂的 Agios 还有一款IDH1/2双靶点抑制剂处于研发中，该药物除了AML适应症外还有望用于神经胶质瘤表26：IDH抑制剂研发进度一览药物名称 Enasidenib Ivosidenib IDH-305 BAY-1436032 Vorasidenib FT-2102 DS-1001 SH1573 开发公司 Agios/新基 Agios 诺华拜耳 Agios/新基 FORMA Therapeutics 第一三共圣和药业靶点研究阶段 IDH2 已上市 IDH1 已上市 IDH1 二期 IDH1 一期 IDH1/2 一期 IDH1 一期 IDH1 一期 IDH2 申请临床资料来源：CPhl制药在线，申万宏源研究 www.swsresearch.com 64
65.2.5.5 治疗AML罕见亚型：砒霜也能治疗白血病  以毒攻毒不是梦，砒霜能治白血病。AML有一个亚型，叫做急性早幼粒细胞白血病（APL），曾经的标准疗法是化疗+全反式维甲酸。我国陈竺/陈赛娟团队经过探索，发现学名三氧化二砷的砒霜用于APL能起到更好的疗效。现在 APL的标准疗法为三氧化二砷+全反式维甲酸，ORR接近100%，而两年生存期也高达99%  APL患病的机理是因为PML和RARα两个蛋白发生了融合突变，这两个蛋白正常情况下分居15和17号染色体，而APL 患者则会出现 15-17 融合染色体，而 PML-RARα蛋白则是强大的致癌物。不过巧的是，三氧化二砷正是这个蛋白的天然靶向药物，可以特异性结合PML蛋白，再加上结合RARα的全反式维甲酸，两药联合就可以达到接近100%的有效率图48：即使是5年生存期，砒霜+全反式维甲酸的生存率依然非常高 www.swsresearch.com 资料来源：PNAS，申万宏源研究 65
66.主要内容 1. 淋巴瘤/白血病的发病机理与患者流 2. 淋巴瘤/白血病疗法演进及市场分析 3. 值得关注的标的 66
67.3.1 几个重要药物详细市场空间测算  前文中分别介绍了霍奇金淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤及B细胞引起的白血病、T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤，以及髓细胞白血病，根据其患者规模、用药时长、药物单价等综合考虑，我们整理出了市场空间较大或市场上热度较高的 5种药物，它们分别是： • 治疗经典霍奇金淋巴瘤的PD-1单抗 • 治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤以及慢性淋巴性白血病的CD20单抗 • 治疗慢性淋巴性白血病和部分B细胞非霍奇金淋巴瘤的BTK抑制剂 • 治疗多发性骨髓瘤的来那度胺 • 治疗慢性髓细胞白血病和部分急性髓细胞白血病的伊马替尼  通过对这些药物的市场空间进行梳理，我们得到了淋巴瘤/白血病治疗领域最有投资价值的药物品种，而我们在下一节中也根据本节中的总结整理了相关的值得关注的标的 www.swsresearch.com 67
68.3.1.1 PD-1单抗治疗CHL市场规模估计  经典霍奇金淋巴瘤（CHL）是三款我国药企原研的PD-1单抗（百济、恒瑞、信达）申报上市的第一个适应症，尽管这个适应症不大（我国年新增患者 7600人左右），但是仍有不俗的市场空间  我们按照峰值销售价格约10万元/年，渗透率为50%，用药时间14个月计算， CHL适应症市场空间约1亿元  由于PD-1单抗的主战场并不在这个适应症，可以说这只是几家的前哨战，因此几家企业更多的是用这个适应症快速获批上市，并展示自己的疗效表27：PD-1单抗用于CHL适应症市场空间约1亿元/年 CHL年新增患者难治/复发患者占比 2线用药患者占比渗透率年均费用（元）用药时间（年）每年市场空间（万元） 7600 30% 80% 50% 100000 1.1 10032 表28：几家PD-1单抗疗效对比适应症人数 ORR CR 信达 cHL 96 74.0% 24.0% 百济 cHL 70 85.7% 61.4% 恒瑞 cHL 13 51.0% 7.7% Opdivo Keytruda cHL cHL 100 210 73.0% 68.3% 12.0% 21.7% 资料来源：Blood，ASCO，申万宏源研究资料来源：JCO，US FDA，申万宏源研究 www.swsresearch.com 68
69.3.1.2 利妥昔类似物HLX01市场规模估计  目前复星医药子公司复宏汉霖的HLX01申请上市的是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）适应症，该适应症预估年新发病人数35000人左右。根据2018 CSCO刚刚公布的淋巴瘤诊疗指南，DLBCL无论是新发还是复发难治患者，均推荐使用含有利妥昔单抗的治疗方案，由于方案众多（包括3周期、6周期、8 周期等），这里简化为全部患者使用6周期方案，根据最新美罗华报价2418 元/10ml:0.1g，HLX01按9折计算，按人均600mg/次，每位患者年均花费约为78343元。由于利妥昔单抗已经进入医保，因此渗透率有望达到较高水平，如能报销80%则绝大多数患者是可以用的起的，这里假设渗透率可以达到80%。假设HLX01峰值市占率可达50%，则HLX01在DLBCL适应症上峰值销售约为11亿元  目前仍处于I期临床的类风湿关节炎（RA）适应症，由于利妥昔单抗还没有获批这个适应症，目前HLX01是按照创新药来申报的。根据全球美罗华的销售情况，自身免疫性疾病部分约为淋巴瘤/白血病部分的1/4，如此算法峰值销售应为2.8亿元。如按照我国RA患者约65万人，用法为1000mg/次，共需 12次，渗透率0.5%，市占率50%计算，峰值销售为4.2亿元。取中间值为3.5 亿元  两者合计为14.5亿元峰值销售额 www.swsresearch.com 69
70.3.1.2 利妥昔类似物SCT400市场规模估计  而石药集团刚刚购买的神州细胞工程研发的SCT400，由于上市肯定晚于 HLX01，因此市占率预计最多为30%，而且SCT400尚未开展RA适应症的研发，这部分估值暂且忽略，其他假设与HLX01相同的情况下SCT400的峰值销售约为6.6亿元表29：HLX01峰值销售约14.5亿元 DLBCL患者数治疗周期人均用量单价折扣人年均花费渗透率市占率峰值销售额（万元） RA部分峰值销售额（万元）合计（万元） 35000 6 600mg 2418/100mg 0.9 78343.2 80% 50% 109680.48 35000 144680.48 资料来源：药渡，Insight，申万宏源研究表30：SCT400峰值销售约6.6亿元 DLBCL患者数治疗周期人均用量单价折扣人年均花费渗透率市占率峰值销售额（万元） 35000 6 600mg 2418/100mg 0.9 78343.2 80% 30% 65808.29 资料来源：药渡，Insight，申万宏源研究 www.swsresearch.com 70
71.3.1.3 百济神州的赞布替尼市场规模估计  目前，已经上市的两款BTK抑制剂涵盖的适应症包括套细胞淋巴瘤（MCL），慢性淋巴细胞白血病 / 小细胞淋巴瘤（ CLL/SLL ），华氏巨球蛋白血症（WM），边缘区淋巴瘤（MZL），这些适应症都是未来百济的赞布替尼潜在的适应症，其中赞布替尼在中国将先以MCL上市，在美国将以WM申请上市，CLL/SLL适应症也在临床中。其他适应症方面，DLBCL和FL都在开展临床，但由于First-in-class的伊鲁替尼都还没有获得这两个适应症，这里也暂且估计赞布替尼无法获批这两个适应症表31：赞布替尼全球峰值销售额有望达到173.5亿元 MCL患者数难治/复发患者占比用药时间（月）用药费用（元/月）患者人均费用（元）渗透率市占率峰值销售额（万元） MCL患者数难治/复发患者占比用药时间（月）用药费用（美元/月）患者人均费用（美元）渗透率市占率峰值销售额（万美元） 3011 90% 15 20412 306180 25% 50% 10371 1339 90% 15 12500 187500 70% 30% 4745 CLL患者数有治疗指征患者占比用药时间（月）用药费用（元/月）患者人均费用（元）渗透率市占率峰值销售额（万元） CLL患者数有治疗指征患者占比用药时间（月）用药费用（美元/月）患者人均费用（美元）渗透率市占率峰值销售额（万美元） 6068 WM患者数 80% 二线用药患者占比 28 用药时间（月） 20412 用药费用（元/月） 571536 患者人均费用（元） 35% 渗透率 50% 市占率 48553 峰值销售额（万元）合计：6.9亿元 31673 WM患者数 80% 二线用药患者占比 28 用药时间（月） 12500 用药费用（美元/月） 350000 患者人均费用（美元） 80% 渗透率 30% 市占率 212843 峰值销售额（万美元）合计：23.8亿美元 559 80% 48 20412 979776 30% 50% 6572 1628 80% 48 12500 600000 80% 30% 18755 MZL患者数 III/IV期患者占比用药时间用药费用（元/月）患者人均费用（元）渗透率市占率峰值销售额（万元） MZL患者数 III/IV期患者占比用药时间用药费用（美元/月）患者人均费用（美元）渗透率市占率峰值销售额（万美元） 8091 42% 20 20412 408240 5% 50% 3468 2572 42% 20 12500 250000 15% 30% 1215 www.swsresearch.com 资料来源：药渡，Insight，US FDA，Bloomberg，申万宏源研究 71
72.3.1.4 来那度胺及仿制药市场规模估计  尽管来那度胺在全球市场势如破竹，但是在中国市场却遇了冷，究其原因一方面是来那度胺进入医保之前高昂的费用让我国患者望而却步，另一方面是我国多发性骨髓瘤（MM）患者数显著低于美国，而且来那度胺在我国也不常用于其他淋巴瘤的治疗  鉴于来那度胺已经进入医保，而且专利已经被部分无效，未来我国有望通过仿制药的推广使来那度胺进入更多其本应用于的适应症中（如MCL及骨髓增生异常综合征（MDS）），从而迅速放量表32：来那度胺峰值销售额约10亿元  目前国内有百济神州（获得了来那度胺原研新基的国内权利）以及双鹭药业的来那度胺仿制药在售，正大天晴、齐鲁制药、扬子江的来那度胺来那度胺仿制药均在申请上市，未来来那度胺的价格有望在进入医保之后继续下行 MM患者数患者用药期（月）用药费用（元/月）渗透率 MDS患者数 5q染色体缺失患者占比患者用药期（月）用药费用（元/月）渗透率 MCL患者数患者用药期（月）渗透率用药费用（元/月）峰值销售额（万元） 2167 40 21644 50% 20000 15% 11 17050 15% 3011 16 5% 21644 107458 资料来源：药渡，Insight，申万宏源研究 www.swsresearch.com 72
73.3.1.5 伊马替尼及替代品市场规模估计  伊马替尼已经上市多年，在进入医保之前就已经成了CML患者心目中的“神药”，进入医保之后也使我国患者可以方便、便宜的买到正版的原研格列卫。如今伊马替尼专利已经到期，已有豪森、正大天晴、石药三家仿制上市  伊马替尼的更新换代产品达沙替尼和尼洛替尼也已经在国内上市，其中达沙替尼也已经有了仿制药，由正大天晴生产，尼洛替尼因为专利尚未到期，因此还没有仿制药，不过豪森已经在进行临床试验  另外豪森还有自研的Bcr-Abl抑制剂氟马替尼即将上市表33：伊马替尼市场规模约9.6亿元 CML患者数 ALL患者数 Ph+患者占比难治复发患者占比患者年费用（元）用药时间（年）渗透率峰值市场规模（万元） 14198 19113 20% 30% 20928 5 60% 96341 资料来源：药渡，Insight，申万宏源研究图49：今年上半年伊马替尼PDB占比80% 14% 6% 80% 伊马替尼达沙替尼尼洛替尼资料来源：PDB，申万宏源研究 www.swsresearch.com 73
74.3.2 值得关注的投资标的  综上所述，淋巴瘤/白血病各种疗法中，BTK抑制剂的海外市场是前景最光明的。国内由于用药需求尚待满足，所以还有CD20单抗类似物、来那度胺仿制药、伊马替尼及其替代品的仿制药等其他一些机会，但总的来说对应的市场规模远小于BTK抑制剂。其中市场规模最大的是CD20单抗类似物。PD-1单抗在淋巴瘤/白血病中市场规模不大，仍需重点关注实体瘤方向  重点关注标的为百济神州（BTK抑制剂）和复星医药（首款CD20单抗类似物） • 百济神州：BTK抑制剂赞布替尼，PD-1单抗Tislelizumab，来那度胺原研药（引进自新基），阿扎胞苷（独有化疗药，治疗一种罕见CML，引进自新基） • 复星医药：利妥昔单抗类似物HLX-01 • 石药集团：利妥昔单抗类似物SCT400（引进自神州细胞工程），PI3K抑制剂 Duvelisib（引进自Verastem），伊马替尼仿制药 • 信达生物：PD-1单抗信迪利单抗（IBI-308），利妥昔单抗类似物IBI-301 • 恒瑞医药：PD-1单抗卡瑞丽珠单抗（Camrelizumab） • 豪森制药：Bcr-Abl抑制剂氟马替尼，伊马替尼仿制药，尼洛替尼仿制药 • 中国生物制药：伊马替尼仿制药，达沙替尼仿制药，来那度胺仿制药 www.swsresearch.com 74
75.3.2 值得关注的投资标的表34：相关标的盈利预测及估值公司代码公司名称收盘价（元）市值（亿元） EPS（元） PE 评级 2018/11/5 2018/11/5 2017 2018E 2019E 2020E 2017 2018E 2019E 2020E 6160.HK 百济神州-B 80.7 622 -0.18 -0.32 -0.22 -0.12 - - - - 未评级 600196.SH 复星医药 27.3 700 1.25 1.13 1.45 1.73 32 24 19 16 增持 600276.SH 恒瑞医药 65.99 2430 0.87 1.06 1.32 1.64 85 62 50 40 买入 1093.HK 石药集团 18.26 1139 0.45 0.6 0.76 0.92 36 30 24 20 买入 1177.HK 中国生物制药 8.19 1035 0.29 0.23 0.29 0.37 40 36 28 22 买入 1801.HK 信达生物-B 18.72 209 -5.96 - - - - - - - 未评级资料来源：wind，申万宏源研究附注：1，百济神州-B、信达生物-B因未覆盖，采用wind一致预测数据； 2，百济神州-B、石药集团、信达生物-B的货币单位是港元，其他为元 3，百济神州-B、信达生物-B因尚未盈利，故P/E为负数，不列示 4，信达生物-B因上市时间较短，尚无一致预测数据 www.swsresearch.com
76.参考文献 [1] 常锐霞, 吴双, 陈文材,等. 2003-2012年甘肃省白血病流行病学基本特征分析[J]. 现代预防医学, 2014, 41(21):38413844. [2] Byrd J C, Harrington B, O’Brien S, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia[J]. N Engl J Med, 2016, 374(4):323-332. [3] Wang M, Zinzani P L, Goy A, et al. Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY004): a single-arm, multicentre, phase 2 trial.[J]. Lancet, 2017(Suppl. 3). [4] Blanc V, Bousseau A, Caron A, et al.SAR3419:An Anti-CD19-Maytansinoid Immunoconjugate for the Treatment of B-Cell Malignancies[J]. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research, 2011, 17(20):6448-58. [5] Browning J L. B cells move to centrestage:novel opportunities for autoimmune disease treatment[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5(7):564-576. [6] O‘Connor O A, Horwitz S, Masszi T, et al. Belinostat in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral TCellLymphoma:Results of the Pivotal Phase II BELIEF (CLN-19) Study.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2015, 33(23):2492-9. [7] Brümmendorf T H, Cortes J E, De C S, et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloidleukaemia:results from the 24-month follow-up of the BELA trial[J]. British Journal of Haematology, 2015, 168(1):69-81. [8] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. Ca Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132. [9] Ramos C A, Heslop H E, Brenner M K. CAR-T Cell Therapy for Lymphoma[J]. Annual Review of Medicine, 2016, 67(1):165. [10] Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma.[J]. New England Journal of Medicine, 2002, 346(4):235. [11] Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma[J]. Blood, 2005, 105(4):1417-1423. [12] Kantarjian H, Shah N P, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia.[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(24):2260. www.swsresearch.com 76
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淋巴／瘤白血病，进入慢病管理时代 医药行业肿瘤创新药系列报告 82页

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